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硅油在医药行业中的应用

摘要

大多数非肠道给药包装材料(如:针头、注射器、胶塞、瓶子等)都需要使用一些表面处理或者润滑性能,以提高工艺性能和实用性;本文将回顾硅化使用的材料和硅化工艺以及后续硅化物品的灭菌和硅油的清除。

1.引言

除非另外提及,聚二甲基硅氧烷(PDMS)是当前最普遍用于非肠道给药包装材料的表面处理材料。PDMS应用于玻璃瓶内壁,以有利导流和通过降低玻璃表面张力,来促进产品的同质性,以及防止药液浸透容器的表面(于1950年首次公布)。“硅化”或在玻璃瓶和橡胶塞表面沉积成一层硅油薄膜,应该是最老的关于硅油在医药领域的使用了。在“硅油在非肠道给药包装材料的应用”的文献中,有许多例子,如薄的硅油涂层应用使各种规格瓶子的清洗硅化,一次性使用卡式玻璃注射器的润滑,橡胶塞的机械润滑性能,粉末再分装需要消泡或除气时。另外,硅油薄膜也使用在皮下注射器的润滑上。

2.硅化

用硅油做表面处理,是用低浓度含有硅油(通过喷洒,涂膜或蘸)的溶液或乳浊液喷洒到洁净、干燥的物体表面。薄膜可以在高温下风干或“烘干”,以增强薄膜在表面的粘合性。用于非肠道给药的包装材料的硅油,应当达到一定的质量控制标准,且不能对药物的安全性、质量、纯度等方面有其他有害的影响。

由于需要非常少的硅油来覆盖表面,因此量化硅油膜的厚度/浓度是很困难的。一些分析技术已经成功地使用,如原子吸收光谱仪,然而,使用者经常依据功能测试(如:接触角度 或摩擦系数)来确定涂层的效果,在特定情况下,如涂在针头上,就需要特殊的测试设备。例如:Melab GmbH开发出一种用插管头做穿刺,用于检测各种穿透程度的仪器设备。

目前,有三种不同种类的硅油产品可用于包装材料润滑:惰性的硅油液体,惰性的硅油乳浊液,可固化的硅油液体。

2.1惰性的硅油液体

二甲基硅油液体(如:道康宁360医药级液体和Q7-9120液体)是一种透明的、无色的、可以多个粘度标准的材料。从化学上讲,此种液体是线性聚合物,在分子结构(聚二甲基硅氧烷)上包含重复的聚合物单元。

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该线性单元是以三甲基硅氧烷单元为“结束”的。二甲基硅氧烷液体结构能够被一个双三甲酯硅氧聚二甲基硅氧烷代替,且理论上被替代后为以下结构:

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最终液体的粘度与主链的长度直接相关。

例如,在以上结构的平均值为“X”,主要是由在生产过程中的产品的三甲基硅氧烷基及二甲基硅氧烷基的比率决定。不同的硅油液体的平均分子量能够通过凝胶色谱法比较出来。不同粘度硅油液体的平均分子量见下表(表1)

表1:聚二甲基硅氧烷液体的粘度和不同主链长度分子量的比较。

聚二甲基硅氧烷液体的粘度cst

分子量(平均)Mn

Me3SiO(Me2SiO)xSiMe3

20

1,960

26

100

5,800

78

350

9,500

128

1,000

17,300

234

12,500

37,300

504

1945年道康宁首次销售聚二甲基硅氧烷,之后,在生产设施和生产工艺上进行了不断的扩张和改进,以满足市场需求。然而,在很长的一段时间内,最基本的工艺(化学工艺)和结构(混合物)没有改变。

一些以三甲基硅氧烷基为结尾的聚二甲基硅氧烷液体的生产、检测、包装、和鉴定,要符合依照不同粘度的非注射二甲基硅油法国药典、二甲基硅油欧洲药典或者用于润滑的硅油欧洲药典。用于非肠道给药的包装材料上的硅油的包装首先要去热原,这些以三甲基硅氧烷基为结尾的二甲基硅氧烷液体聚合物,通常以聚二甲基硅氧烷,二甲基硅油表示。 

以三甲基硅氧烷基为结尾的聚二甲基硅氧烷液体的最常见的使用方式是喷洒纯的液体,然而,某些类性物品是在使用浸在硅油溶液中方法的同时,另外是用海绵或其它蘸浸材料进行蘸浸处理。

不管用什么方法,最关键的是表面要有足够的硅油,在达到要求的光滑度的同时,多余的硅油能够以微粒/杂质的形式除去。

通过烘烤除去表面多余的水分,使硅油紧密的结合在表面,另外高温下硅油可能会发生氧化和交联作用,这些能够增强表面涂层的耐用性。

由于表面的物理吸附作用,用于表面的第一层硅油更持久。加热可以使硅油小液滴在基质表面分散并形成一个更加均匀的表面。如果对物品进行烘干处理,则建议在温度不超过250?C(以减少甲醛的生成),至少烘干2个小时,温度越高则时间相对较短。

使用相对高粘度的硅油,可以提高涂层的持久性或降低流动性,但是高粘度的硅油不能快速流过整个表面,同时也不能以微粒形式轻易的脱落。

在低于150?C下,以三甲基硅氧烷基为结尾的二甲基硅氧烷液体,具有典型的化学惰性和抗分解能力,然而,在高温或者存在某些金属的情况下,会使其发生反应和分解,另外,聚二甲基硅氧烷液体具有低的表面张力、防水性能,且是良好的用于玻璃、橡胶、塑料的润滑剂,非常薄的聚二甲基硅氧烷膜用于玻璃和塑料注射器的套筒表面,以保证在操作柱塞时的光滑度,同时形成一个疏水的表面,以减少药品浸湿;同样的,这些液体也能够被用于皮下注射器针头上,以使穿刺皮肤时更容易。毒理学研究表明这些材料是低毒性的。

2.2惰性的硅油乳浊液

一种水稀释的惰性含有非离子乳化剂,二甲基硅氧烷液体乳浊液通常做各种在水稀释系统中有利于润滑硅油的扩散用。在室温条件下,符合标准下的二甲基硅油乳浊液外观是清洁、白色、低粘度的液体,并完全混合于水溶液中,然而在储存过程中会发生分离,因此在使用前需要混匀。
最广泛的使用方法是喷洒淡的乳浊液,在一些物品的应用上中也可以浸渍一些淡的乳浊液,同时也可以通过海绵或其他合适的浸渍材料来进行擦拭处理。

不管使用哪种处理方式,考虑到用于物品的乳浊液中硅油的含量,以及过量的硅油(除此之外要保证润滑)可能从物品上脱落,例如在硅化的注射器中,药液中会形成杂质。和惰性硅油溶液一样,用硅油乳浊液制成的薄膜也可以在处理过后通过烘烤物体来使其持久。

2.3活性的硅油分散剂

具有氨基功能团的聚合硅油,分散在50%的由85%的脂肪烃溶液和15%异丙醇的混合溶剂中,在非肠道给药包装材料的硅化上也能显示出是有效的。

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氨基功能团聚合物在聚合物链末端含有少量的活性基团,这些基团能够交联或者"附着"在待处理物的表面。固化的过程需要一定湿度,以达到最佳的特性。固化工序从化学上描述为以下反应过程:

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在一定的湿度下,甲氧基基团水解出羟基(-OH)基团,羟基基团非常活泼,易同物体表面的其他基团或同聚合硅油表面的羟基基团发生反应(形成高分子聚合物)。缩聚反应是由硅油聚合物上的氨基基团进行催化的,因此聚合硅油能够附着在活性表面上,且使氨基基团不发生转移,而是同网状聚合物交联。

这种分散剂能够:

*在室温下就可进行附着薄层。

*具有能够将薄层吸附在极性表面(金属及一些塑料)上的化学功能。

*比纯的二甲基硅氧烷液体覆的更紧实。

*皮下注射用针头通常用此涂层来润滑。

3.灭菌

硅油的稳定性和低活性使得它们能够适用蒸气高压灭菌法、干热灭菌法、环氧乙烷灭菌法、及低剂量放射灭菌法。

环氧乙烷已经证实在一次性皮下注射器及针头的灭菌有很好效果,如果使用环氧乙烷,在物品使用前要充分的排气。蒸气高压灭菌或者干热灭菌在灭菌技术上也经常使用。

研究发现在放射剂量达2.5Mrad,且在恰当的时间内,放射灭菌对硅油没有不良影响。但是它要求物品在放射灭菌前后均需进行光滑度检测。尽管没有完全了解放射灭菌的不良影响,但是普遍认为高水平放射剂量(>2.5Mrad),就会使聚二甲基硅氧烷有交联倾向。这会影响它们的润滑能力。

4. 清洗

除去物品表面聚二甲基硅氧烷是一个不可忽视的处理程序。最有效的清洗剂是脂肪族和芳香族溶液。然而,这些材料由于易燃而不能够在洁净室使用,如果在洁净室清洗时,使用水基清洗剂或用来清洗厂房的清洗剂(如:草酸或磷酸)是很有效的。这些清洗剂如今广泛的用于制药厂清洁设备上的二甲基硅氧烷。

5. 结论

橡胶制品,如瓶塞、注射器用胶塞、顶盖、针头帽等是在制药方面最常需要润滑的部件。
经常是直接用带刻度的喷射器或雾化器,喷洒聚二甲基硅氧烷液体来润滑。这些部件也可以用乳浊液或分散剂来润滑,通常是通过淋洒或直接蘸在部件上。

聚二甲基硅氧烷通常以乳浊液或分散剂淋洒在注射器管筒、玻璃瓶和其他的玻璃部件上。

通过干热烘干来烘烤玻璃部件,以增加硅油的润滑性,由于橡胶部件的硅化是非肠道给药产品的潜在污染源,硅油的润滑使用应符合相应的质量控制标准且在药品的安全性、质量、纯度上无不良影响。



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